Zupančič je prvo vidnejšo vlogo odigrala leta 1970 v filmu Oxygen Matjaža Klopčiča, kmalu zatem je odigrala že tudi prvo glavno, Marijano v filmu Mrtva ladja Rajka Ranfla. Film je bil moderen, nekoliko eksperimentalen in novovalovski, zato pri občinstvu ni postal uspešnica, je pa odkril formulo, ki je bila v slovenskem filmu nadvse uspešna še mnogokrat kasneje: Mileno Zupančič in Radka Poliča v duetu.
V Cvetju v jeseni je, kot piše v utemeljitvi, s svojo upodobitvijo Presečnikove Mete postala simbol hrepenenja po ljubezni, življenju, svetu. Klopčič jo je imel ne le za svojo igralko, temveč skoraj za svoj alter ego, saj sta skupaj posnela kar sedem celovečernih filmov, za katere je Zupančičeva prejela sedem festivalskih nagrad. Z Vdovstvom Karoline Žašler sta na filmskem festivalu v Berlinu konkurirala za zlatega medveda; Karolina, morda igralkina najkompleksnejša vloga, pa je Zupančičevi prinesla drugo zaporedno zlato areno na festivalu v Puli.
Poleg Radka Poliča sta bila njena stalna soigralca tudi Polde Bibič in Boris Cavazza, s katerima je ustvarila nekaj nepozabnih prizorov. Na snemanjih nevarnih kaskaderskih prizorov ali prizorov z goloto je vsakič znova zavračala ponujene dvojnice. Vedno je vse počela sama in zares, mnogokrat tudi v enem kadru in v prvem poskusu.
Ker se nikoli ni zadovoljila z vlogami, v katerih bi zgolj zabavala in ugajala, je v filmskem prostoru nekdanje Jugoslavije ustvarila bogat in raznolik opus, v katerem je mogoče najti kostumske filme (Strah, Dediščina), priredbe literarnih predlog (Draga moja Iza, Christophoros), družbenokritične projekte (Krč, Dih), mladinske filme (Maja in vesoljček, Na planincah), komedije (Moj ata socialistični kulak, Dečko koji obećava) in celo partizanski ep (Igmanski marš).
Z veseljem je sprejemala tudi vloge v nizkoproračunskih avtorskih projektih, kakršna sta bosanski film Klopka in srbski Pejzaži u magli.
Po razpadu Jugoslavije, ko se je ustvarjalni prostor za mnoge vrhunske umetnike močno skrčil, jo je bilo na filmskem platnu mogoče videti redkeje, v zadnjih letih pa se zopet pojavlja v filmih režiserjev mlajše generacije. Prvo veliko vlogo v tem tisočletju je odigrala v filmu Srečen za umret, ki je njena prva romantična komedija.
Pred podelitvijo nagrade bo v Slovenski kinoteki projekcija celovečernega igranega filma Christophoros v režiji Andreja Mlakarja, ki ga je za to priložnost izbrala nagrajenka.
Društvo slovenskih režiserjev nagrado, ki se imenuje po slovenskem filmskem in gledališkem igralcu Bertu Sotlarju, podeljuje dvakrat letno, izmenjaje igralki in igralcu. Od leta so jo prejeli Štefka Drolc, Miha Baloh, Ivanka Mežan in Radko Polič.