V Neaplju rojeni Muti je študiral klavir na konservatoriju San Pietro a Majella in filozofijo na neapeljski univerzi. Nato je odšel v Milano, kjer je na konservatoriju Giuseppe Verdi diplomiral iz kompozicije in dirigiranja. Leta 1967 je zmagal na dirigentskem tekmovanju Guido Cantelli, ki je bilo odskočna deska za njegovo strmo kariero.
Kot dirigent je Muti znan po svojem perfekcionizmu, mediteranskem temperamentu, samozavesti in strasti. V svoji bogati karieri je Muti dirigiral najpomembnejšim orkestrom na svetu, kot so Berlinski filharmoniki, Bavarski radijski simfonični orkester, Newyorški filharmoniki in Francoski nacionalni orkester. Posebej povezan je s salzburškim poletnim festivalom, kjer bo dirigiral tudi avgusta, in Dunajskimi filharmoniki.
Z Dunajskimi filharmoniki, s katerimi je začel sodelovati leta 1971, je doslej na priljubljenem novoletnem koncertu, ki ga predvajajo v 90 državah, dirigiral šestkrat. Ko je za pultom novoletnega koncerta zopet stal letos januarja, je s tem prehitel maestra Zubina Mehto, ki je dirigentsko paličico vihtel petkrat. Za 70. rojstni dan je postal častni član Dunajskih filharmonikov.
Trenutno je šef dirigent Čikaškega simfoničnega orkestra in mladinskega orkestra Cherubini. Pred tem je bil šef dirigent festivala Maggio Musicale v Firencah, v 70. letih za kratek čas šef dirigent Londonske filharmonije, pri kateri je nasledil Otta Klempererja, med letoma 1980 in 1992 pa še glasbeni direktor filadelfijskega orkestra.
Leta 1986 je nasledil svojega rivala Claudia Abbada na mestu glasbenega direktorja milanske Scale. Pod njegovim vodstvom je gledališče uprizorilo pomembne operne projekte, tudi Wagnerjev Nibelunški prstan. S funkcije je po skoraj 20 letih odstopil sredi spora o tem, kdo bo nadalje vodil gledališče. Ob njegovi 75-letnici so se mu sicer poklonili z razstavo, po svojem odhodu pa je v Scali ponovno dirigiral leta 2017.
Svoje dirigentsko znanje o italijanskih opernih partiturah, zlasti Verdija, ki se ga je naučil od svojih velikih predhodnikov, predaja mladim glasbenikom, udeležencem poletne akademije v Ravenni.
Slovensko občinstvo ga je videlo leta 2003, ko je odprl Ljubljanski poletni festival, leto kasneje, ko je dirigiral Slovenskim filharmonikom na koncertu v spomin na Carlosa Kleiberja, in leta 2014, ko je z izvedbo Verdijevega Rekviema obeležil stoletnico začetka prve svetovne vojne.